Лесли Нильсен говорил, что обязан своими актёрскими способностями строгому отцу, которому он частенько врал, чтобы избежать наказания. В 1949 году, после обучения в нью-йоркском театре, Нильсен решил посвятить себя актёрскому искусству.
Он переехал в Нью-Йорк, где получил свою первую телевизионную роль в «Battleship Bismarck». В течение нескольких лет Лесли Нильсен играл в различных телевизионных драмах, включая «Tales from Tomorrow» (1951).
В середине пятидесятых Лесли Нильсен перебрался в Голливуд, где впервые снялся в кино. «Запретная планета» (1956) — кинодебют Нильсена. В 1960—1970-е годы актёр получал в основном незначительные роли.
За этот период Лесли Нильсен снялся в 50 фильмах, включая относительно известные «Хэрлоу» (1965), «The Plainsman» (1966), «Приключение «Посейдона» (1972), но большой известности так и не получил.
В начале восьмидесятых Лесли Нильсен решил кардинально сменить свое амплуа. На смену серьёзному герою приходит комедийный актёр. Поворотной точкой была удачная комедия «Аэроплан!» (1980). Нильсен постепенно становился всё известнее
Лесли Нильсен скончался 28 ноября 2010 года во сне в больнице, расположенной неподалеку от своего дома в городе Форт-Лодердейл (Флорида) от последствий пневмонии.
Его семья и друзья были возле него до момента смерти. 7 декабря 2010 года состоялись частные похороны Лесли Нильсена в Форт-Лодердейл, штат Флорида, где присутствовали только близкие родственники и друзья.
Нильсен был женат 4 раза, в последний раз он женился в 2001, когда узаконил длившиеся с 1983 года отношения с Барбарой Эрл. У него двое детей от второго брака.
Среди его многочисленных наград, в 1995 году Лесли Нильсен получил премию Джека Бенни Калифорнийского университета за комедийные роли. В 1988 году он стал 1884-й личностью получившим звезду на Аллее славы в Голливуде.
В 2003 году Альянс канадского кино, телевидения и радио наградило его премией «ACTRA Excellence».


